ALOX15——铁死亡的关键因子

ALOX15是诱导铁死亡的重要因子，其参与的信号通路主要涉及两个上游基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4能够优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并将其与辅酶A（CoA）结合，生成AA-CoA和AdA-CoA。随后，这些产物通过LPCAT3整合进溶血lysoPE，形成PE-AA和PE-AdA，这两个磷脂在铁死亡信号传导中具有至关重要的作用。

但ALOX15选择性氧化PUFA-PL底物的机制并不简单。研究表明，PEBP1是与ALOX15结合的小支架蛋白，通过降低可用于氧化的AA水平，引导PE-AA成为ALOX15的底物。ALOX15进一步将PE-AA和PE-AdA氧化为PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，这些过氧化产物在细胞中大量积累，会通过铁死亡机制导致细胞被清除。尽管ALOX15的功能显著，但其引发的脂质过氧化却可能被GPX4抑制，GPX4作为关键的抗氧化酶，通过还原细胞中的过氧化磷脂来防止铁死亡的发生。

GPX4的抑制将增强ALOX15依赖的脂质过氧化。值得注意的是，ALOX15产生的OOH-PE代谢物与GPX4的还原作用之间的平衡是决定细胞存活与铁死亡的关键因素。此外，在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA时释放的大量ROS，也会参与到Fenton反应中，进一步影响细胞的生物膜功能，引发氧化损伤。

ALOX12——参与P53介导的铁死亡

相较于ALOX15，ALOX12在铁死亡中的角色直到2019年才得到揭示。P53通过下调SLC7A11激活ALOX12，促进ROS的积累，进而诱导铁死亡。与ALOX15相关的信号通路不同，P53介导的铁死亡不受GPX4抑制，而是需要上调SLC7A11或沉默ALOX12来实现。此外，P53同样影响ALOX15的表达，参与脂质过氧化和铁死亡的调控。

LOXs其他成员——与铁死亡的关联研究较少

ALOX5作为免疫反应中的关键调节因子，其催化的AA氧化反应与铁死亡的关系尚不明确，主流观点认为其可能通过产生ROS间接推动铁死亡的发生。其他亚型如ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B，目前的研究相对有限，尚未发现它们与铁死亡的直接关联。

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本期内容到此结束，敬请关注我们下一期将分享更多与铁死亡调控相关的基因研究，了解这一重要生物过程的最新进展。